Neoplasia gestacional

NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL
É definido pelo blastoma originado nas vilosidades coriais (trofoblasto).

CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA (LEWIS)
I -Doença não metastática - constituída pela:

a. mola hidatiforme “in situ” (parcial),

b. mola hidatiforme invasora (completa)

c. coriocarcinoma

II- Doença metastática - catalogada em:

· Baixo Risco: metástases limitadas aos pulmões e/ou à pelve, título de gonadotrofina coriônica inferior a 100.000 UI/L e duração da doença, antes da quimioterapia, menor que quatro meses.

· Médio Risco: metástases limitadas aos pulmões e/ou à pelve, título de gonadotrofina coriônica superior a 100.000 UI/L e duração da doença, antes da quimioterapia, maior do que quatro meses.

· Alto Risco: metástases cerebrais e/ou hepáticas; nestes casos são irrelevantes tanto os títulos de gonadotrofina coriônica assim como a duração da doença ou ainda a utilização quimioterápica anterior incorreta ou inexistente.

Em 1991 o Comitê de Oncologia da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia-FIGO, propôs o estadiamento a seguir :

ESTADIO I

Tumor confinado ao corpo.

IA-Doença limitada ao útero sem fator de risco.

IB-Doença limitada ao útero com um fator de risco.

IC-Doença limitada ao útero com dois fatores de risco.

ESTADIO II

Ultrapassa os limites do útero, confina-se às estruturas genitais, tais como anexos, vagina e ligamentos largos.

IIA-Envolve estruturas genitais sem fatores de risco.

IIB-Ultrapassa os limites do útero, porém, confinado às estruturas genitais com um fator de risco.

IIC- Ultrapassa os limites do útero, porém, confinado às estruturas genitais com dois fatores de risco.

ESTADIO III

Pacientes com metástases pulmonares com ou sem doença no útero, vagina ou pelve.

IIIA-Metástases pulmonares, sem fatores de risco.

IIIB-Metástases pulmonares, com um fator de risco.

IIIC-Metástases pulmonares, com dois fatores de risco.

ESTADIO IV

Pacientes com metástases no cérebro, fígado, rins ou trato gastrintestinal (qualquer localização).

IVA-Metástases em qualquer localização sem fatores de risco.

IVB-Metástases em qualquer localização com um fator de risco.

IVC-Metástases em qualquer localização com dois fatores de risco.

Os fatores de risco considerados são:

· Gonadotrofinas coriônicas acima de 100.000UI/ml

· Duração da doença maior que seis meses a partir do término da gestação anterior.

Outros fatores de risco devem ser considerados. A tabela a seguir evidencia-os e foi aceita pela Organização Mundial de Saúde.

FATORES   CONTAGEM *
	0	1	2	4
Idade (anos)	£ 39	> 39
Prenhez anterior	Mola	Aborto	Termo
Intervalo**	< 4	4 – 6	7 – 12	> 12
HCG ( mUI/ml)	103	103 – 104	104– 105	> 105
Sistema ABO		O x A ou A x O	B, AB
Diâmetro tumor	< 3 cm	3 – 5cm	> 5cm
Metástases (sítio)	Baço, Rim	Trato geniturinário, Fígado	Cérebro
Metástases (Nº)		1 – 3	4 – 8	> 8
Quimioterapia Prévia			Agente único	Dois ou mais agentes

TABELA 1 – Sistema de contagem baseado em fatores prognósticos


* Obtém-se a contagem total somando o valor individual de cada fator prognóstico. Contagem total igual ou inferior a 4 = baixo risco; 5 a 7 = médio risco e igual ou superior a 8 = alto risco.

** Intervalo (em meses) entre o fim da gravidez anterior e o início da quimioterapia.

EPIDEMIOLOGIA
Sabe-se que o coriocarcinoma pode aparecer após qualquer gestação. Há um maior risco pós mola hidatiforme.

INCIDÊNCIA

É estimada em 1:10.000 a 1:70.000 gestações no ocidente e 1:250 a 1:6.000 na Ásia.

IDADE MATERNA

O risco é maior em mulheres acima dos 40 anos.

PARIDADE

É mais comum em multíparas e há relação destas com a idade da gestação.

RAÇA

Acredita-se que as diferenças existentes possam estar relacionadas com aspectos culturais, ambientais e socioeconômicos.

FATORES SOCIOECONÔMICOS

A alta incidência parece estar relacionada à desnutrição e baixa situação socioeconômica, ainda que populações do Havaí e Inglaterra não tenham evidenciado tal associação.

ASPECTOS GENÉTICOS
Hoje se define a mola completa como sendo aquela resultante da fertilização de um “ovo vazio” (fecundação de um óvulo cujo núcleo se perdeu ou foi inativado) por um espermatozóide com 23 X cromossomos que se duplica para formar 46 XX. A maioria é homozigótica. Menos freqüente dois espermatozóides podem fecundar o ovo, determinando a constituição cromossômica de 46 XX ou 46 XY(Figura 1).

A mola parcial origina-se da fecundação de um óvulo que retém seu conjunto de 23 X cromossomos,por dois espermatozóides, resultando um feto triplóide com 69 cromossomos e um complemento de cromossomo sexual XXX,XXY ou XYY(Figura 2).



Fig. 1 – Etiologia da mola completa. Fig. 2 – Etiologia da mola parcial.



TABELA 2: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E HISTOPATOLÓGICAS
Elementos Mola Parcial Mola Completa
Macroscopia Alteração focal, com vilosidades grandes.
Porém maiores e menos hidrópicas que as da mola completa;
medem, no máximo, 3 cm "Cachos de uva" entremeados a coágulos sangüíneos, sem outras estruturas;
vilosidades hidrópicas podendo ser > 3 cm
Vilosidades Com ou sem aumento volumétrico. Aumento volumétrico.
Tecido Conjuntivo Rico e imaturo. Edema viloso, formando cisternas, bem definidas na periferia.
Trofoblasto Hiperplasia focal (no sinciciotrofoblato)
Inclusão trofoblástica no estroma. Hiperplasia do cito e sinciciotrofoblato (anaplasia)
Embrião Embrião ou feto presente. Vivo ou morto
Cariótipo triplóide. Embrião morre cedo ou inexistente.
Cariótipo diplóide.
Membranas Presentes Ausentes.



SINTOMATOLOGIA

A manifestação clássica é:

Sangramento uterino em gestação precoce
Útero de tamanho maior para a idade gestacional
Hiperêmese gravídica (vômito excessivo)
Pré-eclampsia.
Na mola completa os sinais e sintomas aparecem em torno da 7 ª semana. Não ocorrendo o esvaziamento, o aborto se dará ao redor da 17 ª semana.

Na mola parcial, estando o feto vivo e pouca alteração hidatiforme placentária, os sintomas são mais tardios.

O sangramento ocorre em quase 97 %, seu aspecto é semelhante a suco de ameixa, pela liquefação do coágulo intra-uterino. Hemoglobina baixa (menor que 10 g%), ocorre em cerca de 50 % dos casos.

O aumento uterino, devido a proliferação trofoblástica e coágulos sanguíneos, é caracterizado pela medida do diâmetro ser de quatro semanas a mais que a idade gestacional. Isso leva a um risco maior de neoplasia trofoblástica e embolização linfática.

O vômito ocorre em ¼ das pacientes, nas quais o útero está maior que a idade e a dosagem de gonadotrofina coriônica está elevada.

Pré-eclâmpsia também ocorre em ¼ das pacientes, sendo que a tríade hipertensão, edema e proteinúria é manifestação tardia da gestação molar.

A gonadotrofina coriônica (hCG) sanguínea ou urinária é importante para diagnóstico principalmente precoce, ou seja durante o primeiro trimestre da gravidez.

Hipertireodismo ocorre em quase 10 % das pacientes. Sinais clássicos como aumento da tireóide, febre, taquicardia e pele quente, induzem ao diagnóstico dessa possibilidade. Nestes casos a tiroxina, triiodotironina e PBI estarão elevados.

Aumento de volume dos ovários caracterizado pela cistose ovariana foi encontrado em cerca de 50 % das pacientes. O cisto teca-luteínico aparece devido a taxas elevadas de hCG e posterior superestimulação dos ovários. Seu diagnóstico geralmente é feito pelo ultra-som.

Outros sintomas poderão aparecer principalmente na doença metastática, devidos a alterações locais da mesma. Exemplos típicos são os escarros hemoptóicos, nas metástases pulmonares, a hipertensão intra craniana, nas metástases cerebrais.



COMPLEMENTAÇÃO DIAGNÓSTICA
A avaliação das pacientes segue a seguinte orientação:

· Dosagem de hCG, em urina de 24 horas ou dosagem hCG sub-unidade beta no sangue.

· Hemograma completo e contagem de plaquetas.

· Dosagem de bilirrubinas e transaminases.

· Dosagem de uréia, creatinina e T3 e T4.

· Radiografia de tórax (frente e perfil).

· Tomografia de tórax.

· Ressonância magnética do tórax (quando necessário).

· Arteriografia pélvica (quando necessária).

· Ultra-sonografia pélvica e abdominal.

· Tomografia computadorizada cerebral (quando necessária).



TERAPÊUTICA
Na mola hidatiforme, não metastática, o esvaziamento uterino é suficiente. Este pode ser feito utilizando-se a curetagem ou vácuo-aspiração. Todo o material obtido deve ser encaminhado para exame anátomo-patológico.

Enfatiza-se a necessidade de esclarecer a paciente para a importância da anticoncepção imediata, utilizando-se de preferência anticonceptivos orais.

Sabe-se que 85 % das neoplasias trofoblásticas se curam espontaneamente. O restante evolui para as formas invasivas local e/ou metastatização.

Cirurgia:

As pacientes serão submetidas à cirurgia -Histerectomia total com conservação anexial nas seguintes circunstâncias: hemorragias incoercíveis, perfurações uterinas, moléstias não metastática com prole definida, intolerância ou refratariedade à quimioterapia, grandes massas pelvianas, infecção rebelde, cirurgias parciais (exéreses).

Não há necessidade de intervenção cirúrgica nos cistos ovarianos. Estes deverão regredir com o tratamento instituído, exceção feita nos casos de complicações como torção ou ruptura quando se caracteriza então quadro de abdome agudo.

Quimioterapia:

Utiliza-se nos casos de tumor trofoblástico persistente e coriocarcinoma.

Os esquemas variam de acordo com o estadiamento.

Na neoplasia não metastática utiliza-se a monoquimioterapia que pode ser com o methotrexate ou a actinomicina – D.

TABELA 3: Esquema monoquimioterápico com Metotrexate e fator citrovorum
DROGA DOSE DIAS VIA
Metotrexate 1mg/kg 1-3-5-7 I.M.
Ácido Folínico 0,1 mg/kg 2-4-6-8 I.M.

O uso do ácido folínico é para proteger os tecidos normais, desde que o metotrexate bloqueia a redutase dihidrofolada, permitindo uso de doses mais altas de metotrexate.

Monitora-se a toxicidade realizando a leucometria, contagem de plaquetas e dosagem de transaminase glutâmica-oxalacética nos dias de aplicação do metotrexate.

Os sinais e sintomas de toxicidade incluem o aparecimento de alopecia (queda do cabelo), mucosite (inflamação das mucosas com aparecimento de úlceras) e toxicidade cutânea, gastro-intestinal.

Havendo redução dos níveis de hCG, o esquema deve ser mantido até sua normalização.

Não havendo resposta ou ocorrendo redução dos níveis de hCG menor que 50 %, acrescenta-se 0,5 mg/kg de metotrexate e 0,05 mg/kg de ácido folínico à dose inicial.

Na falha de respostas a esse esquema após duas séries, preconiza-se o uso do esquema denominado de EMA-CO (TABELA 4)

TABELA 4: Esquema EMA-CO para Neoplasia Trofoblástica Gestacional de Alto Risco

1ª Etapa
Dia 1
DROGA DOSE VIA
Dactinomicina 500 mg E.V.
Etoposide 100 mg/m2 Infusão-250 ml de soro-30 min.
Metotrexate 100 mg/m2 E.V.
Dia 2
Dactinomicina 500 mg E.V.
Etoposide 100 mg/m2 Infusão -250 ml de soro-30 min
Àcido folínico 15 mg I.M. ou Oral - cada 6 h. x 4 doses
Inicio 12 h após término do metotrexate

2ª Etapa
Dia 8 Vincristina 1.0 mg/m2 E.V.
Ciclofosfamida 600 mg/m2 Infusão -250 ml de soro-20 min
Dia 15
Recicla 1ª Etapa
Pacientes com tumor no Sistema Nervoso Central aumentar o metotrexate para 1 g/m2 em infusão de 24 h.

Aumentar o ácido folínico para 15 mg I.M. ou V.º cada 8 horas x 9 doses iniciando 12 horas após o metotrexate.


SEGUIMENTO
O seguimento da Neoplasia Trofoblástica Gestacional Maligna é feito com a dosagem da sub-unidade beta do hCG pelo método de radioimunoensaio. Durante o 1º ano de seguimento da moléstia, iniciando logo após a última série de reforço de quimioterapia, este parâmetro será dosado quinzenalmente nos dois primeiros meses e, a seguir, mensalmente por 2 vezes e posteriormente bimensalmente por um ano. A partir do 2º ano, por dois anos, o hCG sub-unidade beta será dosado a cada três meses.

Havendo metástases pulmonares, deverá ser realizada durante o tratamento uma radiografia de tórax (frente e perfil) antes de cada série de quimioterapia sendo necessário a planigrafia pulmonar, quando a radiografia simples de tórax não mostrar metástases, para a confirmação da ausência de atividade tumoral no pulmão.

O seguimento destes casos incluirá além da dosagem sérica de hCG sub-unidade beta, na forma acima descrita, a feitura de uma radiografia de tórax (frente e perfil) a cada 3 meses durante o primeiro ano, e semestralmente até completar 3 anos.

Em todos os casos, um exame clínico deverá ser realizado mensalmente no primeiro ano e trimestralmente nos dois anos seguintes, além de se evitar uma nova gravidez durante um período de três anos com a utilização de anticoncepcionais hormonais orais.

Laparoscopia para avaliar o abdome e histeroscopia para monitorar a cavidade endometrial são métodos hoje empregados em maior escala, bem como a dopplervelocimetria para avaliação das artérias uterinas e o miométrio.